前言
文献来源：青白视角 Aggie 女 CAME眼科专委会产融结合学组常务副组长，执业医师/PMP/CMA。医学创新转化及眼科商业化领域从业多年。如涉及侵权及时联系，将予以删除
当前，眼科疾病的治疗面临两大挑战：一是传统疗法的侵入性风险（如玻璃体腔注射抗 VEGF 药物），二是部分疾病（如非渗出性 AMD、干眼症）缺乏高效的长期管理方案。在此背景下，光生物调节（PBM）的非侵入性、低副作用特性为临床提供了新的解决方案。然而，其作用机制的复杂性（如剂量 - 反应关系的双相性）、治疗参数的标准化缺失，以及长期安全性数据的不足，均限制了其在临床实践中的广泛应用。
2025年6月6日，「Curr Opin Ophthalmol.」刊发了题为「Photobiomodulation: evidence and applications in ophthalmology」即「光生物调节：眼科的证据和应用」的研究论文。该研究由新加坡眼科研究所、新加坡国立大学 Yong Loo Lin 医学院、新加坡国立大学设计与工程学院生物医学工程系、澳大利亚皇家珀斯医院眼科角膜与眼整形科、意大利卡利亚里大学外科科学系眼科诊所等多机构研究团队联合完成。
摘 要
综述目的：光生物调节（PBM）是一种利用低水平光能的非侵入性疗法，用于刺激细胞过程、调节炎症通路、增强线粒体活性以及促进组织再生。随着对PBM作为一种潜在治疗手段的兴趣不断增加，本综述综合了当前的证据，并强调了在各种眼科疾病中实施PBM的挑战。
近期发现：目前PBM在眼科中的应用可分为已确立和探索性疗法，主要区别在于是否获得监管批准。PBM的已确立应用包括治疗干眼症和非渗出性年龄相关性黄斑变性，而在糖尿病黄斑水肿和早产儿视网膜病变等疾病中，PBM的应用仍处于探索阶段。无论监管授权的水平如何，PBM在每种眼科疾病中的应用都面临着需要进一步研究以全面验证的独特挑战。
总结：尽管PBM作为一种新型治疗选择具有潜力，但其长期疗效和安全性仍有待充分确立。制定标准化治疗指南和开展更大规模的随机对照试验对于优化其在未来临床实践中的应用至关重要。
01 引言
光生物调节（PBM）在眼科实践中的应用越来越广泛。它涉及使用非电离光源，包括激光、发光二极管（LED）和宽带灯，将光能传递到电磁光谱的可见光和近红外（NIR）区域（400–1400 nm），以调节细胞过程。PBM能够调节包括炎症、疼痛和组织修复在内的细胞过程，而不会引起热损伤或消融损伤。它已被应用于口腔念珠菌病、牙周炎、神经和皮肤病以及糖尿病足溃疡等疾病。
尽管PBM的确切机制尚不清楚，但其治疗益处主要归因于特定波长的光被细胞色素吸收，从而增强线粒体活性和细胞修复过程。这也被认为可以刺激抗炎效应。PBM还被报道可以增强干细胞的再生和分化能力。PBM的早期研究使用激光进行，其治疗效果最初被认为与激光的特定属性（如单色性、相干性和准直性）有关。近年来，研究转向应用LED，因为它们具有更高的安全性、更低的成本，并且在适当照射强度和能量密度下与激光具有相当的疗效。
鉴于其非侵入性以及能够以最小的热损伤或组织损伤风险调节细胞功能，PBM越来越多地被应用于眼科疾病的管理。目前，PBM在管理眼部表面疾病和年龄相关性黄斑变性（AMD）方面的疗效已得到认可，并获得了美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构对某些适应症（如非新生血管性AMD）的批准。尽管如此，支持证据的局限性仍然存在，并引发了持续的辩论。因此，本综述对眼科中已确立和新兴的PBM应用的当前证据进行了批判性评估。
关键要点
光生物调节（PBM）在眼科实践中的应用越来越广泛，但在不同眼科疾病中的临床采用程度各不相同。
准确报告剂量学参数（如波长、功率密度和能量密度）以及治疗协议对于确保治疗的可重复性和安全性至关重要。
建立标准化协议和开展稳健的临床试验是PBM在临床实践中更广泛采用的关键。
02 分子途径
尽管光生物调节（PBM）的确切机制尚未完全明确，但线粒体中细胞色素C氧化酶（CCO）的激活被广泛认为是一个关键的介质。CCO是线粒体对红光到近红外波长的主要光受体，对于线粒体生物能量学至关重要。PBM通过促进一氧化氮的光解离来增强CCO活性，一氧化氮是线粒体呼吸的可逆抑制剂，从而恢复线粒体功能，增加线粒体膜的蛋白质梯度，并促进对细胞修复和再生至关重要的ATP合成。
PBM的其他假设机制包括上调参与细胞应激反应、炎症和组织修复的关键转录因子，例如核因子κB（NF-κB）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）。这两个因子在基因激活和功能性蛋白质合成中起着至关重要的作用。NF-κB的激活增强了炎症和免疫反应，而HIF-1α在通过上调血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成因子来促进血管生成方面发挥着关键作用。这通过优化组织的氧气和营养物质输送来支持伤口愈合和细胞修复。PBM的作用机制仍在进一步阐明，Freitas等人进一步描述了其他生物途径。
03 与光生物调节相关的参数
优化剂量学参数对于在实现治疗益处的同时最小化不良反应至关重要。关键参数包括波长、功率密度、能量密度和光源类型，这些因素可以显著影响临床结果。然而，针对眼科疾病的标准化PBM协议尚未建立。
PBM通常使用可见光和近红外（NIR）波长，每种波长都会引发不同的生物学反应。红光和近红外波长因其较深的组织穿透能力和被细胞色素C氧化酶（CCO）高效吸收而受到青睐。尽管由于其更高的光子能量，蓝光和绿光等较短波长较少被使用，但它们显示出新兴的抗炎和抗菌潜力。各种波长（包括蓝光、绿光、黄光、红光和近红外光）已被单独或联合应用于眼科疾病。
功率密度（照度，mW/cm²）和能量密度（剂量，J/cm²）是PBM的重要特征。功率密度反映了光的瞬时强度，这对于理解生物学反应、组织穿透和热效应至关重要，而能量密度代表了总剂量的传递，对于建立剂量-反应关系至关重要。精确校准照度和剂量对于定义特定目标区域内引发治疗性光生物调节反应所需的最优光强度和总能量至关重要。PBM表现出双相剂量-反应关系，即增加照度或持续时间会在最佳阈值之前增强益处，超过该阈值后可能会发生光抑制。最佳剂量学参数因组织类型和波长而异，这进一步强调了进一步研究以建立标准化指南的必要性。
尽管激光最初主导了PBM的研究，但最近的证据支持了LED在临床上的可行性，表明在适当的照度和剂量下，LED具有与激光相当的疗效。窄带LED在安全性、成本和易用性方面具有实际优势，能够复制之前被认为只有激光才具有的关键生物效应，如单色性、相干性和准直性。最近的研究还证明了相干光和非相干光光源的可互换性。
其他影响PBM疗效的变量包括传递模式（连续波与脉冲波）和治疗频率。脉冲波PBM采用间歇性高功率脉冲，可能提供比连续波PBM更好的组织穿透和治疗效果。脉冲波PBM的间歇光脉冲允许在脉冲激活期间使用更高的峰值功率密度，而不会增加总能量的传递，从而增强组织穿透和治疗效果。其他不太明确的因素包括治疗频率和剂量间隔的影响。尽管优化能量密度是引发治疗反应的基础，但实际考虑因素（如物流可行性和患者依从性）也在决定临床成功中起着重要作用。
对PBM在眼科应用的兴趣持续增长，但其临床采用和监管批准在不同眼病中差异很大。（这点笔者深表赞同）本综述根据现有的监管批准（如美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟（CE）标志或其他相关监管认证）将眼科应用分为已确立和探索性用途。
近期的研究进展主要集中在AMD上，AMD是导致55岁以上人群不可逆视力丧失的主要原因，占全球失明的9%。虽然玻璃体腔内抗VEGF注射液能有效管理渗出性AMD，但对于非渗出性AMD患者的治疗选择仍然有限且成本较高。氧化应激，特别是线粒体活性氧（ROS）的增加和蛋白质稳态的破坏，是AMD发病机制的基础，这使得光生物调节（PBM）成为一个有前景的治疗候选方案。表1总结了探索PBM治疗AMD疗效的现有文献（略）。
尽管研究的纳入标准各不相同，但PBM的临床疗效和安全性主要在不同疾病严重程度的非渗出性AMD患者中进行了研究。LIGHTSITE（I、II和III）研究是一系列双盲、随机、假对照的临床试验，评估了非渗出性AMD患者的治疗反应。LIGHTSITE I报告了一月随访结果，接受PBM治疗的患者平均最佳矫正视力（BCVA）提高了4个字母，而假对照组仅提高了1个字母（PBM：15名患者，24只眼；假对照：15名患者，22只眼）。然而，这一效果在6个月随访时并未持续，表明需要重复治疗。根据年龄相关性眼病研究（AREDS）标准，将眼进一步分为高反应者（1个月时≥5个字母的提高）和低反应者（1个月时<5个字母的提高），91.3%的高反应者眼属于AREDS 3类或4类，且有黄斑中心凹保留的地理萎缩（GA）。相比之下，大多数低反应者眼（91.7%）符合AREDS 4类标准，其中83.3%有黄斑中心凹受累的GA。这些发现表明，在疾病更晚期，治疗反应降低。
随后，LIGHTSITE II报告了PBM治疗组在9个月随访后视力提高了3.94个字母（SD：7.19，P<0.01），而假对照组仅提高了0.5个字母（SD：3.8，P=0.10）。两组之间在BCVA改善方面没有观察到统计学上的显著差异。在更长的随访时间和更大的样本量下，LIGHTSITE III在13个月随访时达到了初步终点，PBM组的平均BCVA提高了5.4±9.15个字母，而假对照组提高了3.0±8.30个字母（P=0.0204）。此外，与接受PBM治疗的患者相比，假对照组患者发展为GA的风险增加了9.4倍（P=0.024）。尽管这些发现令人鼓舞，但研究设计的问题以及研究组之间年龄差异的潜在混杂效应（PBM：74.4±7.3岁 vs. 假对照：77.1±6.2岁）以及可能的回归到均值效应而非治疗后BCVA的真实提高受到了关注。尽管通常假设脉络膜下积液负荷的减少反映了治疗效果，但这种变化可能实际上源于脉络膜下积液沉积和清除的自然周期性过程，这一现象即使在未经治疗的患者中也有记录。
未来的研究应优先考虑纵向设计、假对照协议和综合分析，以准确判断观察到的结构变化是否反映了PBM的治疗效果，还是AMD的自然病程。其他观察性研究结果不一。LightWave I是一项正在进行的多中心临床试验，招募早期至中期AMD患者，对应AREDS 2和3类。初步结果显示了良好的安全性和耐受性，以及在四个月时功能和解剖学结果的显著短期改善。一项纵向病例系列报告称，在3周内进行9次PBM治疗后，BCVA和对比敏感度显著提高，并持续改善长达三个月。另一项涉及中期AMD患者的研究发现，在12个月的随访中，BCVA或脉络膜下积液体积没有改善。PBM治疗参数的差异——包括设备、波长和暴露时间——可能无意中影响了临床结果。
干眼症（DED）是一种常见疾病，全球约50%的人群受到影响。光生物调节（PBM）提供了一种非侵入性的替代疗法，具有较少的禁忌症和不良反应。与热疗不同，PBM被认为是一种非热疗法，通过细胞光激活和抗炎作用增强睑板腺功能。
一项涉及40名DED患者的随机对照试验（RCT）显示，接受低水平光疗法（LLLT）的患者在4周后角膜荧光素染色评分的平均降低幅度更大，泪液分泌试验（Schirmer’s test）的改善也更显著（LLLT：20名患者，40只眼；安慰剂：20名患者，40只眼）。在进行白内障手术的患者中，预防性LLLT治疗改善了术后眼部表面疾病指数（OSDI）评分（P<0.001）和非侵入性泪液破裂时间（TBUT）测量值（P=0.007），且术后一个月的改善持续存在（LLLT：73名患者，73只眼；安慰剂：80名患者，80只眼）。
尽管LLLT已被批准作为DED的独立治疗手段，但其与强脉冲光（IPL）联合使用的疗效也常被报道，如表2所示（略）。与PBM不同，IPL利用高强度光产生足够的热量，使干硬的睑脂液化变软，促进其表达和在眼表的分布。此外，IPL还被报道可以减少毛囊蠕形螨的增殖和睑缘毛细血管扩张，从而减少眼表炎症。Giannaccare等人的比较研究显示，与IPL治疗相比，LLLT治疗的MGD患者在2周后的眼部症状（标准患者干眼评估：-9.9±3.2 vs. -6.75±4.5；P=0.014）和泪液半月高度（0.06±0.10 vs. -0.01±0.014；P=0.040）改善更显著。
LLLT与IPL的联合使用（LLLT+IPL）也已被探索。然而，大多数研究是单臂分析，可能存在的预期偏倚和同时治疗的混杂因素限制了证据的质量。在20名Sjögren综合征引起的水液缺乏型DED患者（40只眼）中，LLLT+IPL治疗在3个月后显著改善了OSDI评分（P=0.02）和TBUT测量值（P<0.0001）。D'Souza等人的RCT进一步显示，在1个月和3个月后，与对照组相比，接受LLLT+IPL治疗的蒸发型DED患者在OSDI（P<0.0001）和TBUT（P<0.005）方面有显著改善。未报告光毒性或不良反应。
在解释这些发现时，重要的是要认识到报告的眼表参数可能受到多种因素的影响，例如环境条件或眼表分析仪之间的仪器间一致性。
低水平光疗法（LLLT）设备也已获得CE认证，用于治疗其他眼表和眼睑疾病，包括霰粒肿、睑炎和眼部玫瑰痤疮。Stonecipher等人的回顾性病例系列研究评估了LLLT治疗对22名（26只眼）对先前药物治疗无效的霰粒肿患者的疗效，结果显示92%的霰粒肿在经过最多两次15分钟的LLLT治疗后得到解决。尽管这是一项单臂研究，样本量较小，但结果表明LLLT可能是手术治疗霰粒肿的较不侵入性的替代方法。尽管仅限于单一的非同行评审病例报告，但在接受LLLT治疗后，一位患有慢性睑炎和复发性霰粒肿的患者报告了睑炎的缓解和睑板腺阻塞的改善。LLLT也获得了CE认证，用于支持眼睑手术后的伤口愈合。在一项单盲随机对照试验中，Ye等人报告称，与对照组相比，接受LLLT治疗的患者在术后1周内的眼睑肿胀、疼痛感知、伤口愈合和焦虑水平有统计学意义上的显著改善（LLLT：73名患者，73只眼；对照组：72名患者，72只眼）。
儿童近视主要归因于眼轴延长。预计到2050年，全球近视的患病率将达到近50%，这已成为一个重大的公共卫生问题。尽管实验动物模型（如形觉剥夺和透镜离焦模型）为近视的病理生理学提供了见解，但其确切的发病机制尚不清楚。户外活动时间在预防近视方面已被广泛认可，这归因于自然光的高强度和全光谱组成，尽管其他因素如减少近距离工作和户外活动时更高的空间频率也被提出。这些观察结果促使了各种基于光的治疗策略的发展，旨在预防或控制近视。重复低水平红光（RLRL）疗法被提出作为控制近视的一种潜在管理方式。
提出了几种假设来解释RLRL疗法对眼轴延长的影响机制。目前的假设认为，促进视网膜多巴胺分泌可能会减缓眼部生长，并通过一氧化氮释放增加脉络膜厚度。其他潜在机制包括刺激线粒体活性和增强脉络膜血流，这可以减少缺氧诱导的眼部生长和随后的巩膜细胞外基质重塑。
一项涉及246名近视儿童的12个月多中心随机对照试验（RCT）显示，接受RLRL疗法的眼睛近视进展显著减缓。RLRL组的平均眼轴延长显著低于对照组（RLRL组：0.13毫米，95%置信区间：0.09-0.17；对照组：0.38毫米，95%置信区间：0.34-0.42；P<0.001）。同样，RLRL治疗后，环戊酮化球面等效屈光度进展也显著降低（RLRL组：-0.20D，95%置信区间：-0.29至-0.11；对照组：-0.79D，95%置信区间：-0.88至-0.69；P<0.001）。由于不耐受，有两例治疗中断的情况。这些发现在其他研究中也得到了证实，尽管存在设备和随访时间的差异。
尽管RLRL疗法被认为比低剂量阿托品（0.01%）和角膜塑形术更有效地减缓近视进展，但有少数研究报道，在停止RLRL疗法后可能会出现潜在的适度反弹效应，这种效应在其他近视管理策略中也有观察到。进一步量化和描述这种反弹效应对于优化未来的近视治疗策略至关重要。
尽管许多临床研究（见表3，略）评估了RLRL疗法的疗效和安全性，但对其安全性的担忧仍然存在。有研究警告说，未经监督的使用可能会增加光化学和热损伤的风险，尤其是长时间暴露。还有研究指出，某些RLRL设备即使在制造商推荐的设置下，也可能使儿童暴露于热视网膜损伤的风险。一份病例报告描述了一名患者在接受5个月的RLRL疗法后出现暂时性双眼视力丧失，但在停止RLRL疗法3个月后视力有所改善。这种情况被认为与不适当的RLRL疗法暴露或个体对光诱导毒性的敏感性有关。然而，也有其他解释认为，成像结果可能与潜在的Stargardt病诊断更为一致。
这些担忧引起了对眼科光生物调节（PBM）整体安全性的关注。重要的是，许多设备已被用于PBM。尽管PBM通常被认为是无热的，通过低功率密度实现治疗效果以避免产生热量，但RLRL疗法光源可以是准直的，并且比LED提供更高的功率密度。RLRL疗法设备已被重新分类为第三类医疗器械。尽管这有助于组织穿透，但过度照射会导致不想要的光热副作用。因此，有必要明确PBM方式中使用的光源和实施的治疗参数。
治疗依从性是评估PBM实施可行性时的另一个关键考虑因素。在接受RLRL疗法治疗近视进展的患者中，依从率低至60%，且在同一研究中不同参与者之间的变异性显著。提出的提高依从性的策略——如自动提醒和患者教育——尚未经过严格评估。此外，治疗的相对高成本可能会进一步导致依从性降低。
表4（略）提供了光生物调节（PBM）在各种眼科疾病中的临床应用研究概览，这些疾病尚未获得监管批准。
尽管相对较新，光生物调节（PBM）已被用于糖尿病黄斑水肿（DME）的治疗。在糖尿病小鼠模型的临床前研究中，PBM显示出减少视网膜毛细血管退化和渗漏的效果，并改善了视觉功能。然而，这些研究通常样本量较小且缺乏对照组。迄今为止，唯一一项研究PBM对DME疗效的随机对照试验（RCT）是由Kim等人进行的（PBM组：69名患者，69只眼；安慰剂组：66名患者，66只眼）。在4个月的随访期间，两组之间在中央视网膜厚度进展或视力（VA）方面没有报告显著差异。然而，这些发现可能无法推广到不同的PBM设备。
重复低水平红光（RLRL）疗法已在中国获得治疗弱视的监管批准，尽管其疗效的文献资料仍然有限。一项研究评估了在两周内进行三到四次治疗的疗效，研究对象为患有屈光不正性或斜视性弱视的儿童（PBM组：178名患者，231只眼；对照组：20名患者，20只眼）。结果显示，91%的屈光不正性弱视眼（其中57%视力提高了至少3行Snellen视力表）和89%的斜视性弱视眼（其中54%视力提高了至少3行Snellen视力表）在接受治疗后显著改善。对照组的视力未发生变化。
PBM还被研究用于原发性开角型青光眼，治疗后眼压（IOP）显著降低（从22.6 mmHg降至13.7 mmHg），与安慰剂相比，在5个月的随访期内有显著差异。然而，由于治疗组和安慰剂组在基线时IOP的差异（PBM组：22.6 mmHg；安慰剂组：16.6 mmHg），以及研究期间对IOP降低药物使用的不明确性，对报告结果的解读受到限制。此外，Ivandic等人关于PBM治疗青光眼疗效的研究因作者之间对报告治疗参数的准确性存在争议而被撤回。
早产儿视网膜病变（ROP）的特征是由于氧疗或早产相关的代谢应激引起的视网膜血管发育中断，导致异常新生血管形成。动物研究中报告了PBM对氧诱导视网膜病变的保护作用，与对照组相比，视网膜新生血管化和出血显著减少。然而，随后的一项探索性RCT涉及86名新生儿（PBM组：41名患者，82只眼；安慰剂组：45名患者，90只眼）发现，治疗组和对照组之间在生存率或ROP严重程度方面没有显著差异。值得注意的是，这项研究样本量不足，且采用了保守的治疗参数，这可能限制了其得出明确结论的能力。
Stargardt病是青少年黄斑营养不良的最常见原因，视网膜中脂褐素的积累导致中心视力逐渐丧失。目前尚无FDA批准的治疗方法。PBM作为一种潜在的治疗方法已被研究，首项前瞻性研究涉及45名Stargardt病患者，报告称在一年随访时，最佳矫正视力（BCVA）、图形视网膜电图振幅和微视野检查显著改善。
本综述综合了支持PBM作为各种眼科疾病治疗方法的现有证据。与任何新兴医疗技术一样，其采用需要对疗效、安全性和可重复性进行严格评估。报告中的不一致性以及应用治疗参数的变异性是几个复杂的因素，它们阻碍了跨研究的可比性和证据综合。为了将PBM确立为眼科治疗的主流方法，该领域必须优先制定标准化协议和进行有力的比较试验，以确保这种有前景的治疗方式能够提供一致的、以患者为中心的结果。
结语
在眼科医疗技术革新的浪潮中，光生物调节疗法以非侵入性、低副作用的技术特质，打破了传统疗法的应用边界，为干眼症、非渗出性 AMD 等难治性眼病的临床管理开辟了全新路径。然而从实验室走向临床转化的进程中，设备类型（激光 / LED）、波长选择、功率密度、能量密度等核心参数的差异化应用，导致不同研究结论呈现显著离散性。LIGHTSITE 系列试验中视力改善的时效性争议，以及 RLRL 疗法在近视防控中暴露的反弹效应与安全性隐忧，无不折射出该技术从 "概念验证" 迈向 "临床普及" 所面临的现实鸿沟。
产业端来看，第三类医疗器械的重新分类、设备成本控制与患者依从性之间的矛盾，更为 PBM 的商业化进程增添了多重挑战。其未来发展既需要通过多中心 RCT 研究夯实循证医学证据基底，推动治疗参数的行业标准化建设；亦需借助产学研协同创新加速技术迭代，在窄带 LED 光源优化、智能剂量调控系统研发等领域实现关键突破；同时亟待建立可靠的评估检测体系，为临床治疗的安全性与有效性提供全周期保障。需要系统性创新突破技术应用瓶颈，才能推动 PBM 从概念性新兴疗法成为眼科精准医疗的安全性解决方案。