当FDA推迟批准低阿，近视防控药物疗法还能期待什么？

原创 青白视角 Aggie 青白视角 2025年10月28日 10:16 中国香港

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一封CRL打断了美国首药的脚步

10月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）向 Sydnexis 发出了一封完整回复函（Complete Response Letter，CRL），指出其提交的新药申请（NDA）所引用的临床数据不足以支持 SYD-101 的有效性。

SYD-101 是一种低剂量阿托品制剂，用于减缓儿童近视的进展。若获批，正如Sydnexis 官网所示，它将成为美国首个也是唯一一个治疗 3-14 岁儿童进行性近视的处方药。值得关注的是，Sydnexis 为解决传统阿托品“化学不稳定、批次差异大、保存期短”的问题，引入了自主研发的稳定体系，使其具有更佳的一致性和舒适度。然而，这场原本被寄予厚望的‘首药冲刺’，最终在监管门槛前被暂时按下暂停。

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FDA：承认达到主要终点，但“不够充分”

Sydnexis 的 3 期临床 STAR 试验是一项 3 期、多中心、随机、双盲、载体对照试验，共纳入约 850 名 3-14 岁儿童，是美国迄今规模最大的儿童近视药物研究。该试验在三年内评估了近视进展（以屈光度为单位）作为主要终点，同时评估了安全性、耐受性以及包括眼轴增长和相关眼部合并症在内的次要终点。结果显示，0.01% 与 0.03% 剂量组均显著减缓近视进展，并具备良好的耐受性。研究第三年后的洗脱期（withdrawal phase）分析，也显示治疗效果具一定持续性。

据悉，FDA 在信中承认 SYD-101 的 3 期临床试验 STAR（NCT03918915）已经达成其主要终点。然而，监管机构认为，现有数据仍不足以证明该药物能有效阻止儿科患者近视的持续进展。值得注意的是，CRL 并未指出安全性或产品质量缺陷。

这意味着问题主要集中在统计显著性与临床意义的解释差异，焦点不在疗效是否存在，而在‘疗效是否足够有意义’，而非药品本身的风险。

Sydnexis 首席执行官 Perry Sternberg 在声明中回应称，公司“将与 FDA 密切合作，以解决信中提出的问题”，并强调团队对数据和药物潜力“充满信心”。

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首个药物疗法延迟审评：美国市场的迟疑

SYD-101 的审评困境，更凸显出全球近视药物监管的地域分野。2025 年 3 月 FDA 接受其 NDA 申请，6 月欧盟委员会便已批准其上市，这种时间差背后是不同市场的防控理念差异。

在亚洲，低浓度阿托品滴眼液早已广泛应用于近视控制，尤其在新加坡、日本、中国香港、中国台湾等地使用颇为流行。2024 年 3 月，我国首款延缓儿童近视进展的低浓度阿托品滴眼液获批上市。欧洲通过审评后也已开启药物治疗时代。但在美国，这类产品仍处于"未批准使用"的处境。长期以来，美国儿童近视管理主要依赖光学干预手段，药物疗法的空白使得 SYD-101 的审批承载了 "时代开端" 的特殊意义。

这种监管差步本质上源于临床需求与风险认知的平衡逻辑：亚洲及欧洲面对更高的近视患病率，对药物干预的需求更为迫切；而 FDA 作为全球最严格的监管机构之一，对首个儿童近视药物的疗效量化标准提出了更严苛的要求。正如业内专家所言，这封 CRL 更像一次监管层面对"临床显著性"的公开界定，也反映出近视防控领域监管与科学共识的形成过程。

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全球近视流行的现实：药物疗法仍稀缺

FDA 的审慎态度与全球近视流行的严峻现实形成了鲜明对比。目前全球约 28 亿人受近视影响，预计到 2050 年这一数字将攀升至全球人口的 50%，其中 10% 为可能引发致盲并发症的高度近视。近视已不仅是 "看不清" 的健康问题，更成为沉重的社会经济负担 ——2018 至 2050 年，全球近视相关总成本预计将达 1.7 万亿美元，由近视导致的失明病例将增加两倍。

近视流行的地域特征与发展趋势更令人忧虑：

• 东亚重灾区

  12 岁儿童近视率高达 49.7%-62.0%，青少年与青年群体近视率更是达到 65.5%-96.5%，高强度教育、近距离用眼增加及户外活动不足是主要诱因；

• 非亚洲加速蔓延

  美国人群近视率 30 年间从 25% 升至 42%，英国 10-16 岁儿童近视率半个世纪增长超一倍，悉尼低龄儿童（平均 6.7 岁）近视率 5-6 年间从 1.4% 飙升至 14.4%；

• 成人近视分布

  东亚城市成人近视率 25%-40%，西欧和美国为 20%-35%，但老年人群的地域差异较年轻人更为平缓，印证了儿童期干预的关键价值。

在这样的危机背景下，药物疗法的稀缺性愈发突出。尽管光学干预和生活行为调整能起到一定作用，但对于快速进展的儿童近视，高效便捷的药物仍是迫切的需求。

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谁会是下一个低阿——五大在研药物观察

如果低浓度阿托品药物的国际化进程受阻，近视防控的药物赛道还有哪些希望？以下五大类新型药物正从不同机制切入，争夺下一代近视防控药物的领军地位。我们以此总结为多巴胺通路调节类（左旋多巴）、腺苷受体调节类（7-MX）、毒蕈碱受体拮抗类（哌仑西平）、天然植物活性物质（藏红花素、迪弗拉雷）以及脂质代谢调节类（ω-3脂肪酸）5大类6个主要活性成分。

5.1 滴眼液：左旋多巴（Levodopa）

通过增加视网膜多巴胺合成与释放发挥保护作用，常与卡比双多巴联用（防止左旋多巴提前转化为多巴胺）。在形觉剥夺性近视（FDM）和透镜诱导性近视（LIM）模型中，其抑制效果呈剂量依赖性，且联合制剂疗效优于单独使用左旋多巴。

图源：Thomson, K., Morgan, I., Karouta, C. et al. Levodopa inhibits the development of lens-induced myopia in chicks. Sci Rep10, 13242 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-70271-z

首项随机对照试验（RCT）纳入 18-30 岁健康男性，分别给予低剂量（左旋多巴 1.4μmol / 天）和标准剂量（左旋多巴 2.7μmol / 天）滴眼液，4 周用药及 4 个月随访后未发现眼部及全身不良事件，为儿童临床试验奠定了安全基础。

5.2 口服：7-甲基黄嘌呤（7-MX）

关于本制剂，我们已经做过详细分析，可回顾：近视防控新突破：口服疗法

作为腺苷拮抗剂，7-MX 在多种动物模型中展现出潜力：兔模型中可增加后巩膜胶原浓度，豚鼠模型中能减少近视度数并防止巩膜变薄，在色素兔和恒河猴模型中也能抑制近视进展。但在鸡和树鼩模型中效果有限，跨物种差异需进一步研究。

临床数据显示，每日口服 400mg 7-MX 的儿童，24 个月眼轴增长抑制效果优于 12 个月；每日 1000mg 剂量下，3 年近视进展累计减少 0.68D，6 年减少 0.84D，1 年眼轴减缓效果（-0.07mm）与 0.01% 阿托品相当。值得关注的是，其效果不受年龄影响，与阿托品和 OK 镜形成差异化优势，2009 年已获丹麦药品管理局批准用于近视控制。

5.3 眼用凝胶：哌仑西平（Pirenzepine）

作为 M1 毒蕈碱受体拮抗剂，哌仑西平的多中心临床试验显示出明确疗效：174 名 8-12 岁儿童使用 2% 浓度凝胶后，近视进展显著慢于安慰剂组。

图源：Siatkowski RM, Cotter S, Miller JM, et al. Safety and Efficacy of 2% Pirenzepine Ophthalmic Gel in Children WithMyopia: A 1-Year, Multicenter, Double-Masked, Placebo-Controlled ParallelStudy. Arch Ophthalmol. 2004;122(11):1667–1674. doi:10.1001/archopht.122.11.1667

亚洲多中心研究中，282 名 6-12 岁儿童用药 12 个月后，近视度数增加量（0.47D）仅为安慰剂组（0.84D）的 56%。荟萃分析（N=326）证实，其对球镜度数（SE）和眼轴长度（AL）的改变均有中等效果，分别减少 0.31D 和 0.13mm，且无不良反应报告。但每日两次的给药频率降低了依从性，导致研究未能继续推进。

5.4 口服：藏红花素与 Difrarel

藏红花素（crocetin）：从番红花中提取的类胡萝卜素二羧酸，通过剂量依赖性激活 Egr-1 基因起效 —— 该基因敲除的小鼠会出现眼轴变长和近视偏移，而鸡近视模型中其同源基因 ZENK 表达会随眼轴增长受抑制而上调。临床试验显示，6-12 岁儿童每日口服 7.5mg，24 周后球镜度数改变（-0.33D）和眼轴增长（0.18mm）均小于安慰剂组。

图源：Mori, K.; Torii, H.; Fujimoto, S.; Jiang, X.; Ikeda, S.-i.; Yotsukura, E.; Koh, S.; Kurihara, T.; Nishida, K.; Tsubota, K. The Effect of Dietary Supplementation of Crocetin for Myopia Control in Children: A Randomized Clinical Trial. J. Clin. Med. 2019, 8, 1179. https://doi.org/10.3390/jcm8081179

Difrarel：口服 Difrarel 对减缓近视和高度近视进展的功效已被研究。Difrarel  E由欧洲越橘花青素提取物与维生素 E 制成，兔模型中花青素可分布至巩膜、脉络膜等眼部组织。前瞻性研究证实，高度近视儿童每月规律服用后，1 年近视进展（-0.12D）仅为对照组（-0.39D）的 31%，眼轴增长（0.26mm）仅为对照组（1.03mm）的 25%，为高度近视管理提供了新选择。

图源：Omar IA. Effect of bilberry extract on slowing high-myopia progression in children: 2-year follow-up study. Clin Ophthalmol. 2018;12:2575-2579 https://doi.org/10.2147/OPTH.S187949

5.5 滴眼液/口服：ω-3 PUFAs

ω-3 多不饱和脂肪酸通过抑制"脉络膜血流灌注减少 - 巩膜缺氧"级联反应发挥作用，动物模型中 DHA 的保护效果优于 0.1% 阿托品。美国心脏协会已认可其心血管益处，且对孕妇和婴儿安全，年轻成人试验显示其可缓解近距离工作导致的脉络膜血流减少，孟德尔随机化分析进一步证实其遗传层面的近视保护作用。

• 图源：M. Pan, Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acids are protective for myopia, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 118 (43) e2104689118, https://doi.org/10.1073/pnas.2104689118 (2021).

目前亟需解决两大问题：一是验证人类临床意义上的近视抑制效果，二是确定眼部疗效与全身安全平衡的最佳剂量 - 疗程。滴眼液剂型的研发可能进一步提升其应用前景。

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结语：疗效量化与市场需求的平衡

SYD-101 的推迟审批，清晰传递出一个信号——在儿童近视药物的监管标准上，统计学意义已不再足够，真正的“临床意义”才是决定性因素。这也意味着，未来的上述有潜力的近视防控在研药物若想进入国际主流市场，必须在疗效量化、终点设计、长期随访等环节实现更加精细化和可验证的突破。

与此同时，全球儿童近视的防控需求正以前所未有的速度增长。从亚洲到欧美，监管趋严与需求扩张并存，这种“临床证据与市场呼声”的张力，正在倒逼产业从单一药效竞争，转向综合价值的体系化创新——不仅是分子机制的探索，更包括药物递送系统的优化、联合干预策略的确立，以及长期真实世界数据的积累。

在这个过程中，Sydnexis 的“暂停键”或许只是近视药物全球化征程的必经阶段。当疗效被更科学地定义、当监管与临床共识逐渐统一，近视药物的真正拐点，可能比想象中更近。

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